Το Εθνικόν και Καποδιστρικόν Πανεπιστήμιον Αθηνών ιδρύθηκε την 3η Μαΐου του 1837 και στεγάστηκε στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη, στη βορειοανατολική πλευρά της Ακρόπολης. Ήταν το πρώτο Πανεπιστήμιο, όχι μόνο στο νέο Ελληνικό Κράτος αλλά και γενικότερα στην Ανατολική Μεσόγειο.

Το "Οθωνικόν Πανεπιστήμιον" όπως λεγόταν πριν πάρει το σημερινό όνομα "Eθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών", αποτελούνταν από τέσσερις Σχολές: Θεολογίας, Νομικής, Ιατρικής και Τεχνών (η οποία περιλάμβανε τότε τις Eφαρμοσμένες Eπιστήμες και τα Mαθηματικά). Είχε 33 καθηγητές, 52 φοιτητές και 75 μη εγγεγραμμένους ακροατές. Το Νοέμβριο του 1841 άρχισαν να λειτουργούν νέες τάξεις σε ένα καινούργιο κτίριο που σχεδιάστηκε από τον Δανό Αρχιτέκτονα Κρίστιαν Χάνσεν.

 

Η μεγάλη αλλαγή όμως στη δομή του Πανεπιστημίου έγινε το 1904, όταν η Σχολή των Τεχνών διασπάστηκε σε δύο Σχολές: σε αυτή των Τεχνών και αυτή των Επιστημών, η οποία περιέλαβε τις νέες Σχολές Φυσικής, Μαθηματικών και Φαρμακευτικής. Το 1919 προστέθηκε το τμήμα της Χημείας και το 1922 η Σχολή Φαρμακευτικής ξεχώρισε ως τμήμα. Μια άλλη αλλαγή έγινε όταν στην Ιατρική Σχολή προστέθηκε το τμήμα της Οδοντιατρικής.

Σ'αυτή την πρώτη, πραγματικά "ηρωϊκή" περίοδο για την Ελληνική Εκπαίδευση, οι καθηγητές του Πανεπιστημίου έκαναν υπεράνθρωπες προσπάθειες να γεφυρώσουν το χάσμα μεταξύ του καινούργιου ιδρύματος και των παλαιότερων που λειτουργούσαν σε άλλες χώρες.

Ανάμεσα στο 1895 και στο 1911, κάθε χρόνο έμπαιναν στις Σχολές περίπου χίλιοι σπουδαστές και στο τέλος του Πρώτου Παγκόσμιου Πολέμου έφτασαν τους δύο χιλιάδες. Αυτό οδήγησε στην απόφαση για καθιέρωση εισαγωγικών εξετάσεων για όλες τις Σχολές, ξεκινώντας από το ακαδημαϊκό έτος 1927-28. Από το 1954 και μετά, ο αριθμός των εισαγόμενων φοιτητών καθορίζεται από το Υπουργείο Παιδείας και Θρησκευμάτων, ύστερα από πρόταση των Σχολών.

Στη δεκαετία του 1960 άρχισαν κατασκευαστικές εργασίες στην Πανεπιστημιούπολη, στην περιοχή Ζωγράφου. Τα νέα κτίρια της Πανεπιστημιούπολης περιλαμβάνουν αυτά της Φιλοσοφικής και Θεολογικής, τα τμήματα της Σχολής Θετικών Επιστημών και τη Φοιτητική Εστία.